关注罕见病，关爱不罕至

　　关注罕见病，关爱不罕至

　　有这么一群孩子，他们可能像“瓷娃娃”一样，有的有着“蓝嘴唇”，有的像是“玻璃人”，这一个个看似动听的名字好像童话故事里的人物，但是在现实生活中，这些名字却是一个个“生命刽子手”。每年的2月最后一天，被认定为国际罕见病日，今年是第17个罕见病日，罕见病又称“孤儿病”，是发病率极低的一大类疾病的统称。那具体罕见到什么程度才能称之为罕见病呢？

　　什么是罕见病？

　　世界卫生组织将“患病人数占总人口的0.65‰-1‰之间的疾病或病变”定义为罕见病，不同的国家/地区所划定“罕见病”的范围因国情而异，欧盟地区定义“罕见病”的标准是患病率<1/2000，台湾地区的标准是<1/10000。另一些国家则根据全国患者的数量来界定，比如在日本，患者<5万人的疾病被认为是“罕见病”。我国将患病率低于五十万分之一的疾病，在新生儿中发病率低于万分之一的遗传病定义为罕见病[1]。

　　罕见病的困境

　　“罕见病”，其实并不罕见。目前，全球罕见病患者已超过3亿，参照《中国罕见病定义研究报告2021》，中国罕见病患者超过2000万。

　　罕见病是人类医学面临的最大挑战之一，造成罕见病的原因繁多、症状复杂，就算是同一种罕见病，不同患者的症状也存在差异，因此大部分患者在发病初期普遍存在漏诊、误诊，不少患者错过最佳治疗期，病情不可逆转。

　　基因检测助力罕见病精准诊断与预防

　　根据美国罕见疾病组织（NORD）官网信息，目前全球已知的罕见病超过7000种（包含500多种罕见癌症），其中80％是基因缺陷性疾病。近年来，随着高通量测序技术广泛应用于临床，显著提高了基因缺陷性罕见病的临床诊断率，且结合我国出生缺陷三级防控体系，大大提升了早期筛查和预防能力。其中，以单系统测序（Panel）和全外显子组测序（WES）为代表的检测策略得到临床的普遍认可。在筛诊疗过罕见病的医务工作者中，75.6%的医生都应用过基因检测诊断罕见病；其中，全外显子组测序使用的人数最多，超过50%。

　　“关注罕见病”从来都不只是一个口号，而是付诸以实际行动，为此，国家在行动；各组织、协会、医院、企业也都身体力行地实践着。通过社会各界的努力和关爱，让罕见病患者不再孤单。

　　迈基诺是一家专业的提供高通量基因测序综合解决方案的国家高新技术企业，以具有自主知识产权的“GenCap®基因捕获”技术为核心，结合新一代高通量测序技术，开发了一系列个性化基因捕获试剂产品，产品广泛应用于遗传病辅助诊断与筛查、肿瘤用药、微生物鉴别等方向，极大提升了各系统疾病相关的基因临床检测与科学研究能力，已为超过34万个罕见病/遗传病家庭提供基因检测服务。

　　迈基诺DiaWESTM全外显子组测序（Whole Exome Sequencing, WES）基于34万+中国人群数据，特殊设计高保真性的DNA双链探针，结合算法开发，能够检测约23000个基因，一次性将各类系统相关的遗传性疾病相关基因进行检测，从而找出常见变异、罕见变异、以及发现新基因，更好的辅助临床进行疾病的诊断。

　　案例1：VUS升级为Likely pathogenic

　　临床表型：8 岁 5 月，女孩，全血细胞减少，生长发育迟缓

　　检测方案：WES015：全外显子组基因检测 V6

　　检测结果：发现FANCA基因纯合变异，由于父母未收样未验证变异来源。

　　根据ACMG指南，FANCAc.2830G>T p.Asp944Tyr初步判定为临床意义未明（Uncertain），证据为：PM2_Supporting+PM5+PP3

　　PM2_Supporting：在正常人群数据库中的频率为-；

　　PM5：相同位置的突变在文献数据库/Clinvar 已有报道但氨基酸变化不同（c.2831A>C p.Asp944Ala）；

　　PP3：生物信息学蛋白功能综合性预测软件 REVEL 预测结果为可能有害，SIFT、PolyPhen_2、 MutationTaster 、GERP+预测结果分别为有害、有害、良性、有害；

　　为了更精准的判断该位点的致病性等级，对MGMDTM-P数据库病例进行核实。结果显示，

　　FANCA基因c.2830G>T (p.Asp944Tyr)存在1名患者携带复合杂合突变。该患者临床表型为再生障碍性贫血，同时患者反式位点为疑似致病变异（详见Table2），根据SVI在2019年对PM3使用标准的建议（PM3: 文献数据库未有该位点的相关性报道，ClinVar 数据库无该位点致病性分析结果，MGMDTM-P数据库已有 1个病例报道，与另个致病位点呈 trans 分布）可得1分[2]（详见Tabel 3）。

　　Table 2.MGMDTM-P数据库收录相同FANCA基因位点的病例信息

　　（注：只显示反式位点信息）

　　Table 3.Points awarded per in trans proband

　　该变异没有相应文献报道，综合MGMDTM-P数据库1例患者，c.2830G>T (p.Asp944Tyr)变异累计得分1分，考虑使用PM3证据（详见Tabel 4）。

　　Table 4.Recommendation for determining the appropriate evidence strenqth level for PM3

　　因此，受检者FANCA基因c.2830G>T (p.Asp944Tyr)突变位点的致病性证据升级为Likely pathogenic：PM2_Supporting+PM3+PM5+PP3。

　　为了有效实现遗传性罕见病的精准诊断，迈基诺联手临床专家成功打造了多款针对各系统的常见单基因遗传病的检测方案。该方案包含血液系统、内分泌系统、遗传代谢系统、神经系统、生殖系统等13大系统，助力遗传病精准诊断。

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　　案例2：迈基诺Panel全长设计助力遗传病精准诊断

　　[1] 吴诗瑜,张勘.中国建立罕见病研究和防治策略的机遇与未来挑战[J].上海医药,2011,32(10):502-504.