梁廷波教授：胰腺癌免疫治疗新希望-浙一梁廷波

　　梁廷波教授：胰腺癌免疫治疗新希望-浙一梁廷波

　　癌中之王-胰腺癌

　　• 长期存活率在所有实体瘤中持续最低

　　• 40 年来所有实体瘤中生存率提升最慢

　　• 预计至 2030 年居癌症死亡原因第二位

　　图片来自文献 RL Siegel, Cancer Statistics. CA Cancer J Clin. 2018

　　140 年胰腺癌斗争史

　　多学科联合诊疗（MDT

　　2011 年起，NCCN 指南明确指出胰腺癌诊治需在 MDT 指导下进行，MDT 诊治带来哪些变化？

　　1.MDT 改变分期，调整方案

　　约翰霍普金斯医院资料显示胰腺癌患者经 MDT 后，18.7% 临床分期发生改变， 23.6% 治疗方案调整。

　　2.MDT 背景下，正视系统性治疗

　　胰腺癌是系统性疾病，系统性治疗用于所有分期。

　　3. 术前新辅助治疗（NAT）理念的推广

　　越来越多的证据显示新辅助治疗带来生存获益。

　　4.NAT 可显著改善局部进展胰腺癌（LAPC）和可能可切除胰腺癌（BRPC）的手术切除率和生存期

　　LAPC

　　➢ 转化率: 20%-43%

　　➢R0 切除率:50%-100%

　　➢ 中位 OS: 15.7m-32.7m

　　BRPC

　　➢ 转化率: 56%-83%

　　➢ R0 切除率: 78%-100%

　　➢ 中位 OS:16.4m-32m

　　梁廷波教授指出，在讲者医院的 LAPC 应用 mFOLFIRINOX NAT 转化手术的病人取得了和可切除胰腺癌手术病人相当的生存期。

　　5. 监测新辅助治疗反应

　　外周血 ctDNA 含量可监测疾病进展，并可用于评估肿瘤对 NAT 的反应。

　　6. 从 NCCN 指南看新辅助治疗前移

　　2015 年 NCCN 指南对于可切除胰腺癌不推荐新辅助治疗，而 2019 年 NCCN 指南推荐高危可切除胰腺癌进行新辅助治疗。

　　精准治疗带来多少获益？

　　1. 胰腺癌常见基因突变见表下图

　　➢ BRCA1/2 突变对 DNA 损伤治疗高敏感，包括 PARP 抑制剂和铂类等。临床试验证实 BRCA 突变患者应用铂类化疗方案中位生存时间从 17.8 月提高到 31.0 月，无 BRCA2 突变的胰腺癌患者获益不明显。

　　➢HER2 扩增对赫赛汀治疗敏感

　　➢RAS-MARK 通路激活对 TKI 类药物敏感

　　➢ATM 突变对放疗敏感

　　2. 胰腺癌精准治疗的局限性

　　➢国际癌症基因组联合会（ICGC）：胰腺癌种系突变 8%（BRCA2, PALB2,ATM）

　　➢癌症基因组信息库（TCGA）：胰腺癌种系突变 8%（BRCA2, ATM, PALB2, or PRSS1 等）

　　➢BRCA2 是已知最常见的种系突变：发生率仅约 5-7%。

　　➢靶点有限、检出率低、检测费用高。

　　另外若化疗极为有效，是否还需要精准治疗仍值得进一步深入研究。

　　免疫治疗是新的希望吗？

　　1. 胰腺癌具有特殊的免疫微环境

　　➢肿瘤组织内效应 T 细胞缺乏

　　➢胰腺癌免疫原性不强

　　➢Kras 等癌基因的激活导致肿瘤

　　➢免疫抑制细胞大量浸润

　　➢结缔组织显著增生，血运缺乏

　　这些特性为胰腺癌的免疫治疗带来挑战，同时也带来机遇！

　　2. 胰腺癌免疫检查点抑制治疗

　　➢程序性死亡受体 1（PD-1），配体 PD-L1，介导免疫抑制信号，抑制 T 细胞的功能与增生。

　　➢阻断其通路可逆转免疫抑制状态，但上市的 6 种抑制剂在胰腺癌中单独使用效果不佳。

　　化疗联合免疫检查点抑制剂、疫苗联合免疫检查点抑制剂、SBRT 联合免疫检查点抑制剂、以及嵌合抗原受体 T 细胞治疗（CAR-T）等为胰腺癌患者带来了希望，目前临床及小规模临床试验取得不错效果，但仍需进一步大样本 RCT 研究。

　　本中心 SBRT 联合 PD-1 单抗治疗二线化疗失败的晚期或复发胰腺癌的临床研究、胰腺癌单靶点 anti CA9 和 anti Muc-1 CAR-T 的 I/II 期临床试验也正在进行中……

　　总 结

　　➢MDT 是胰腺癌综合治疗基础

　　➢系统性治疗应被用于各个分期

　　➢当前能从精准治疗受益的人群非常有限

　　➢免疫治疗将为胰腺癌患者带来新的希望

　　以上内容根据梁廷波教授在2019中国外科周（CSW）的发言整理，感谢授权发布～